Sexo

Nature Communications volume 14, número do artigo: 320 (2023) Citar este artigo

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Estudos recentes do metabolismo animal revelaram um grande número de novos metabólitos que estão envolvidos em todos os aspectos da biologia do organismo, mas não está claro até que ponto os metabolomas diferem entre os sexos. Aqui, usando metabolômica comparativa não direcionada para a análise de animais de tipo selvagem e mutantes para determinação de sexo, mostramos que hermafroditas e machos de C. elegans exibem diferenças metabolômicas generalizadas. Várias centenas de moléculas pequenas são produzidas exclusivamente ou em quantidades muito maiores em um sexo, incluindo uma série de metabólitos anteriormente não relatados que incorporam blocos de construção do metabolismo de nucleosídeos, carboidratos, lipídios e aminoácidos. Um subconjunto de metabólitos enriquecidos com machos está especificamente associado à presença de uma linhagem germinativa masculina, enquanto o enriquecimento de outros compostos requer um soma masculino. Além disso, mostramos que um dos metabólitos dependentes da linha germinativa masculina, um dipeptídeo incomum que incorpora N, N-dimetiltriptofano, aumenta o consumo de alimentos, reduz a expectativa de vida e acelera o último estágio do desenvolvimento larval em hermafroditas. Nossos resultados servem de base para estudos mecanísticos de como o sexo genético do soma e da linha germinativa moldam o metaboloma de C. elegans e fornecem um modelo para a descoberta de metabólitos dependentes do sexo em outros animais.

Estudos recentes sobre o metabolismo e respostas fisiológicas relacionadas em humanos e modelos de roedores revelaram diferenças dramáticas entre os sexos1,2,3,4,5. Por exemplo, a análise metabolômica direcionada do soro humano revelou diferenças significativas para um terço dos metabólitos anotados6. No entanto, poucos estudos em qualquer sistema modelo aproveitaram o poder de abordagens metabolômicas não direcionadas baseadas em espectrometria de massa de alta resolução (HRMS) para descobrir metabólitos novos e não anotados associados ao sexo.

Análises metabolômicas não direcionadas baseadas em HRMS em várias espécies revelaram uma vasta diversidade metabólica, incluindo um grande número de metabólitos cujas estruturas químicas ainda não foram determinadas . A interpretação dos grandes conjuntos de dados resultantes geralmente depende de análises comparativas de amostras de diferentes condições biológicas, o que permite identificar metabólitos que estão significativamente associados a um contexto de interesse e, portanto, podem ser priorizados para caracterização química detalhada . A metabolômica comparativa baseada em HRMS de diferentes sexos tem, portanto, o potencial de descobrir metabólitos não anotados cuja identificação pode promover a compreensão mecanicista de fenótipos específicos de sexo e complementar a transcriptômica e a proteômica.

No modelo de nematóide C. elegans, as análises metabolômicas orientadas para a descoberta12,13 concentraram-se quase exclusivamente no sexo predominante, os hermafroditas autoférteis, que representam> 99% das populações em condições padrão14, enquanto os metabolomas dos muito menos machos abundantes foram estudados apenas até certo ponto. Machos e hermafroditas diferem consideravelmente - mais de 5.500 genes, ou ~1/3 de todo o transcriptoma que codifica a proteína, são expressos diferencialmente entre os dois sexos . Correspondentemente, há evidências crescentes de grandes diferenças específicas de sexo no metabolismo, resposta a doenças e outros fenótipos em C. elegans17,18,19,20,21.

Um subconjunto intrigante de diferenças metabolômicas entre os sexos é composto por pequenas moléculas excretadas com as quais os animais se comunicam. Vários estudos recentes descrevem diversos traços da história de vida afetados por esses feromônios específicos do sexo. O caso mais bem estudado envolve um par de derivados de ascarosídeos que possuem estruturas químicas quase idênticas (Fig. 1a), mas são enriquecidos em hermafroditas (ascr#3, 1) ou em machos (ascr#10, 2)22. Em concentrações fisiológicas, o ascr#10 específico do homem exerce efeitos que parecem opostos aos efeitos do ascr#323, incluindo redução do comportamento exploratório dos hermafroditas24,25, melhoria dos aspectos da função da linha germinativa26,27,28 e redução da expectativa de vida27,29. Mais recentemente, relatamos um conjugado incomum de ácido graxo-aminoácido, nacq#1 (3), que também encurta a expectativa de vida do hermafrodita29, contribuindo assim para um fenômeno de morte induzida pelo homem, em que os hermafroditas morrem mais rapidamente na presença de homens. compostos excretados19,30,31. Além de reduzir a expectativa de vida hermafrodita, o nacq#1 acelera o último estágio do desenvolvimento larval, resultando em maturação sexual mais rápida29.